药物递送是通过特定的手段使活性药物成分有效地递送到目的部位,以在人类或动物中实现治疗效果的方法或过程。递送系统在控速给药、靶向给药、药物稳定性、生物相容性等方面具有重要的作用。近年来,随着药学、材料学和生物医学等相关领域的进步,从纳米尺度、细胞尺度到智能靶向递送等技术的发展使药物递送系统领域发生了巨大变化,新型药物递送系统的研究投入和市场份额持续快速增长。通过对不同载药系统的递送机制及特点进行阐述,系统梳理新兴药物递送系统技术的主要研究进展及企业竞争格局,并对相关技术的临床转化潜力和应用前景进行展望,为相关企业研发方向选择及决策提供参考。
药物的临床使用常常因为其强疏水性、低稳定性和高毒副作用等问题受到限制。日新月异的药物递送体系(DDS)可以有效地包载与保护药物,提高其生物相容性、作用特异性和治疗效果。疏水蛋白是真菌在如子实体发育等特殊时期分泌的小分子蛋白质。其独特的两亲性不仅有助于它们自组装成胶束和载送疏水性药物,还便于它们修饰和改造其它载药体系。其超低的免疫原性和细胞毒性则进一步支撑了它们在药物递送中的应用。对近几年基于疏水蛋白所发展的载药系统的研究进展进行了综述。
乳外泌体是一种哺乳动物乳汁中广泛存在的细胞外囊泡,富含生物活性分子,可以将内容物转移到受体细胞。由于其潜在的药物口服递送潜力和良好的临床应用前景,近年来乳外泌体逐渐受到研究者的广泛关注。但是,从实验室到临床转化之间前仍存在一些问题,包括乳外泌体的产量、分离和纯化方法的异质性、装载效率等。从乳外泌体的组成结构、理化性质、分离纯化、装载药物和靶向递送等方面对目前的研究进行系统总结,并找出现有研究中的薄弱环节,为乳外泌体从实验阶段到临床治疗阶段的转化提供理论支持。
皮下注射胰岛素是控制血糖水平最有效的方法,在1型和晚期2型糖尿病患者的治疗中起着至关重要的作用。然而频繁的皮下注射给患者带来了极大的痛苦,因此,针对糖尿病的治疗,目前更倾向采用口服疗法。口服胰岛素可以模拟生理胰岛素的分泌,并对肝脏葡萄糖代谢提供更全面的调节,但胃肠道的吸收不良极大地阻碍了胰岛素口服给药的发展。纳米药物递送系统(nanoscale drug delivery systems,NDDS)的快速发展增加了胰岛素口服给药的可能性。高分子纳米材料是NDDS中一类重要的载体材料,已被广泛用于促进胰岛素口服吸收的研究。它具有生物降解性、生物相容性和储存稳定性等优点,并且其分子链长易于改性、修饰和加工成型。高分子纳米材料可以保护包裹的胰岛素不受酸性变性和酶降解的影响,促进细胞对胰岛素的摄取,从而提高胰岛素的生物利用度。讨论了口服胰岛素的主要生理障碍,总结了近几年用于口服胰岛素递送的高分子纳米材料的研究进展。
糖尿病溃疡是糖尿病最为严重的并发症之一,具有愈合周期长、难以治愈、复发率高等特点。敷料作为糖尿病溃疡治疗的重要环节不能被忽视。理想的创面敷料应具有止血、抗菌、生物相容性高等特性,传统敷料远不能满足糖尿病伤口需要。随着纳米技术的发展,采用静电纺丝技术制备的纳米纤维敷料在糖尿病溃疡的治疗中取得了一定进展。因此,基于对糖尿病溃疡难愈机制的理解,对静电纺丝纳米纤维敷料的基质材料、负载物质及研究现状进行了综述,为其进一步研究提供参考。
目的:利用蛋白质组学技术研究亚急性梭曼染毒豚鼠颈部脊髓中的差异表达蛋白,探讨梭曼中毒影响的主要生物学通路,为其中毒诊断、治疗及预后提供重要生物标志物。方法:以雄性成年豚鼠为研究对象,连续14天每天1次对豚鼠背部皮下注射梭曼(0.2×LD50)进行亚急性染毒;末次染毒后取颈部脊髓组织,利用蛋白质组学技术分析梭曼染毒组与对照组之间的差异表达蛋白;利用KEGG数据库对差异表达蛋白进行功能注释与通路富集分析;对重要通路中的差异蛋白进行功能分析与讨论。结果:豚鼠颈部脊髓组织中共鉴定出通过KEGG库注释的蛋白质数目为3 563个;采用主成分分析和偏最小二乘法分析表明,梭曼染毒后共有407个差异表达蛋白,其中276个蛋白质表达上调,131个蛋白质表达下调,这些差异蛋白主要与代谢、遗传信息处理、环境信息处理、细胞过程、组织系统、人类疾病相关;上调蛋白质主要富集于27个通路(P<0.05),下调蛋白质主要富集于8个通路(P<0.05);上调蛋白质的主要富集通路包括吞噬体、紧密连接、细胞外基质-受体相互作用、PI3K-Akt信号通路、JAK-STAT信号通路、补体和凝血级联反应等,这些通路与24个蛋白质表达上调相关。结论:基于蛋白质组学研究,明确了亚急性梭曼染毒豚鼠颈部脊髓中出现大量差异表达蛋白,其中的6个主要通路有助于进一步阐明亚急性梭曼损伤的非胆碱能机制,其中的差异蛋白可为中毒诊断、治疗和预后提供重要的生物标志物,并为新型抗毒药物开发提供重要的理论依据。
目的:探讨碳源和氮源浓度对地衣芽孢杆菌BF-002细胞生长和芽孢生成的协同调控作用,提高发酵液中的活细胞数量和芽孢数量。方法:在5 L发酵罐规模下,考察氮源浓度变化、碳源浓度变化对细胞生长和芽孢生成的影响规律,建立通过调节碳源浓度启动芽孢生成、促进营养体细胞向芽孢持续高效转化的方法,最终建立碳源/氮源协同流加控制策略,提高发酵结束时刻的活细胞和芽孢产量。结果表明:碳源充足、氮源浓度降低至临界水平(约0.5 g/L)或氮源浓度充足、碳源浓度降低至临界水平(约2.0 g/L),均可启动芽孢生成。协同调控碳源和氮源浓度,培养前24 h将葡萄糖和氨基氮浓度分别控制在 10 g/L和1.5 g/L,24 h后将葡萄糖和氨基氮的浓度维持在 2 g/L和0.5 g/L,持续至48 h,活细胞和芽孢数量分别达到2.88×1010 CFU/mL和2.56×1010 CFU/mL。与单独控制葡萄糖浓度的最优批次相比,芽孢数量提高2.91倍。结论:将对数生长期的碳源和氮源浓度同时控制在适宜水平,可以得到较高的活细胞量。之后,降低碳源和氮源浓度,将其维持在各自的临界水平,可以促进营养体细胞向芽孢持续高效转化。
生物催化剂酶对环境较为敏感,在各种物理、化学和生物因素中,高温对酶的失活效应尤为显著。构建耐热的特异性基质,对酶进行固定化,既有利于提高酶在高温条件下的稳定性,又可实现催化剂的重复使用,极大提升了酶的工业应用价值。以壳聚糖和海藻酸钠为原料,利用碱性溶液冷冻条件下的溶解及氢键重排的方法,制备出力学性质优良且耐高温的壳聚糖复合水凝胶,进一步采用化学交联法制备固定化耐高温酶。通过单因素实验确定最优的固定耐高温酶的条件:壳聚糖质量分数5%,海藻酸钠质量分数 0.5%,ZnSO4溶液质量浓度20 g/L,交联剂乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)体积分数0.8%。与游离酶相比,固定化酶的抗酸碱能力和热稳定性提高,最适温度升高5℃(从90℃升高到95℃),并在较宽pH和温度范围内也能保持较高酶活。在80℃下,重复反应8次以后,相对酶活仍能保持在75%以上。利用热重分析(TGA)研究了此类水凝胶中水的状态和热稳定性。建立的固定化酶制备方法,有助于解决工业酶高温情况下易失活,且难以连续使用的问题。
细胞为了维持正常的生理活动进化出膜系统,使各种各样的活动能在特定的空间、时间上高效有序的发生。膜系统参与物质运输、信号传递、能量代谢等过程已被广泛了解,但与无膜区室组装和功能相关的分子细节尚未研究透彻。生物大分子通过相分离在细胞内形成多种无膜区室, 如核仁、中心体、应激颗粒等,这些无膜区室被统称为生物分子凝聚体。作为一种细胞生化反应的聚集分离机制,相分离在自然界中普遍存在,并广泛参与信号转导、基因转录调控等多种重要的生理过程。而异常的相分离与许多人类疾病密切相关,如神经退行性疾病、癌症及传染性疾病等。通过介绍相分离形成的细胞结构及功能、相分离发生的机制,进一步阐述相分离在疾病发生发展中的作用。
AMOT是一种血管生成抑制素的结合蛋白。AMOT家族(AMOTs)成员参与调控细胞增殖、细胞迁移、血管生成、病毒释放等重要的细胞生物学过程。AMOTs在多数癌细胞中表达,并参与癌症的发生和进程。现有证据表明AMOTs在癌症进程中扮演双重角色,既是癌症促进因子,也是癌症抑制因子。AMOTs在癌症中的这种双重调控机制尚且存在争议。重点阐明了AMOTs的结构特征、表达定位、翻译后修饰和生物学功能,系统概述了AMOTs在癌症中的研究现状及治疗潜力,讨论了通过AMOTs治疗癌症的可能性和面临的挑战。
巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是一种可被多种细胞表达的多效性细胞因子,对细胞的多种生物学功能发挥调控作用,包括细胞的增殖、分化、存活和凋亡,近期研究发现MIF与细胞衰老相关。为了进一步认识衰老的机制,对MIF与细胞衰老相关的研究进展作了总结,重点分析了MIF调控细胞衰老的机制,MIF调控衰老相关基因表达的机制,尤其是在缺氧和氧化应激条件下MIF调控衰老的机制,并分析了在MIF功能多态性背景下其对衰老相关疾病的复杂调控机制,最后介绍了MIF及其受体的生物工程产品开发和应用,为进一步研究MIF调控细胞衰老的机制奠定基础。
BAK蛋白从属于BCL-2家族,是细胞凋亡途径中的关键蛋白。BAK蛋白在凋亡信号的刺激下被激活,并在线粒体上集聚成簇后诱导细胞色素c等促凋亡物质释放,通过caspase级联反应放大凋亡信号,最终诱导细胞死亡。目前的BAK研究普遍用于针对癌细胞凋亡逃逸及病毒对机体细胞免疫的逃逸过程,而病毒等病原体与BAK之间的作用机制、影响胞内凋亡和炎症通路的激活以及炎性因子活化的研究较少。因此对BAK蛋白结构、功能和BAK可能介导的相关通路进行介绍,并对其在病毒感染研究中的作用进展进行了分析,以期为促凋亡蛋白BAK在病毒感染中作用的深入研究提供一些理论基础。
天然次级代谢产物是重要的药物来源,非核糖体肽(non-ribosomal peptide,NRP)是自然界中广泛存在的次级代谢产物,其多样的化学结构使其具有多种生物活性,如抗炎、抗肿瘤、抗病毒等。基于非核糖体多肽合成酶(nonribosomal peptide synthetases,NRPS)模块化线性合成多肽的原理对其催化模块进行改造、重组,定向设计多肽的生物合成途径以获得目的多肽已成为一个研究热点。然而杂合NRPS存在催化模块无法加载目标氨基酸或多肽合成效率显著降低等诸多问题,限制了其应用。近年来,NRPS腺苷酰化域(adenylation domain,A域)及缩合结构域(condensation domain,C域)的底物选择性、NRPS亚基间对接域(docking domain,DD)和模块间连接区(linker)的研究已取得较大突破。从C域对底物的选择性及以不同融合边界进行催化单元替换两方面进行综述,介绍NRPS催化模块重构的研究进展,并概述了各替换方案的优点与局限性。
聚羟基脂肪酸脂(PHAs)作为一种具高生物降解性和易加工性的细胞内储能物质,有希望代替石油基塑料,在全球生物塑料市场受到越来越多的关注。木质素作为地球上最为丰富的天然可再生芳香聚合物,可作为底物通过微生物降解转化为苯酚等单环芳香化合物,然后芳香化合物进一步转化,最终合成PHAs。综述了木质素降解转化合成PHAs的微生物及其相关途径,阐述了目前存在的问题和困难。深入探讨了提高木质素降解转化合成PHAs的生产效率及产物性能的研究进展。同时提出了木质素转化合成PHAs面临的挑战以及对未来发展的展望。
细菌利用群体感应系统进行细菌间以及细菌与宿主间的交流,革兰氏阳性与阴性菌的群体感应系统差异显著,阳性菌的群体感应系统主要由寡肽类信号分子和受体蛋白组成,对细菌致病性等相关生理特性具有重要作用。就常见的革兰氏阳性菌:蜡样芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的群体感应系统的基因组成、信号分子及其调控机制特点的研究进行了总结,对群体感应系统在细菌营养吸收、生物膜形成、毒力因子和孢子产生等重要生理活动的调节机制进行了重点阐述,为革兰氏阳性菌群体感应的相关研究提供了有益参考。
近年来,我国关于真实世界的研究进展受到广泛关注,相关监管政策规定也在日益完善,但是有关医疗器械领域的文献并不多见。从国内外真实世界研究监管法规的政策背景出发,结合真实世界数据在医疗器械临床评价的应用情况,重点探讨真实世界证据用于支持医疗器械监管决策的关键要素,同时提出面临的机遇与挑战,以期为推动真实世界证据用于支持医疗器械监管决策提供参考。
生物代谢工程以微生物为载体,以生命系统各个阶段形成的代谢产物为天然模板和设计蓝图,采用合成生物技术合成活性物质。这些活性物质中部分有害或具有潜在安全威胁,如毒素和蛋白质复合物、可用于临床治疗也可危害健康的药物分子及其衍生物、国际公约限制使用的化学制剂等,可能对生物安全产生不利影响。通过对采取天然代谢通路与非天然代谢通路生物合成的活性物质、化学合成的活性物质和活性物质递送技术相关的合成生物学安全风险的梳理分析,为促进活性物质的合成生物创新发展和应用提出科学应对策略。
靶向蛋白降解技术兼具高活性、高选择性和靶向“不可成药”靶点等诸多优势,打破了传统治疗手段的局限性,被认为是生物医药领域的革命性技术,已发展成为目前最前沿、最有效的疾病治疗策略之一。过去20年,基于靶向蛋白降解系统的各类降解技术层出不穷,其中以分子胶、蛋白水解靶向嵌合体为代表的小分子靶向蛋白降解药物取得了突飞猛进的发展,大量临床试验评价充分证实了靶向降解蛋白质的广泛性和有效性,为一些“无药可治”的疾病带来全新的潜在治疗手段,具有极大的开发利用价值和市场潜力。为进一步推动我国靶向蛋白降解药物行业创新发展,通过定量和定性结合的分析方法,深入剖析国内外靶向蛋白降解药物行业技术和产品研发现状及市场趋势,并从未来突破方向和体制机制创新等角度提出针对性建议。
