铜绿假单胞菌Ⅵ型分泌系统的研究进展 *

方雪瑶,胡龙华,杭亚平,俞凤,陈艳慧,钟桥石

中国生物工程杂志 ›› 2018, Vol. 38 ›› Issue (9) : 88-93.

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中国生物工程杂志 ›› 2018, Vol. 38 ›› Issue (9) : 88-93. DOI: 10.13523/j.cb.20180913
综述

铜绿假单胞菌Ⅵ型分泌系统的研究进展 *

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Research Progress of Type VI Secretion System in Pseudomonas aeruginosa

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摘要

铜绿假单胞菌是一种能引起多部位急、慢性感染且难以用抗生素控制的机会致病菌,近年来已成为院内感染的主要致病菌之一。大量研究表明,细菌将毒力因子精准输送至宿主细胞是其致病的关键,分泌系统在这一过程中扮演重要作用,其中近期发现的Ⅵ型分泌系统(type VI secretion system,T6SS)在铜绿假单胞菌与宿主间的相互作用和促进生物膜的形成等机制中发挥重要作用,已引起国内外学者高度关注。着重对铜绿假单胞菌T6SS的结构组成、效应功能和调节机制等相关研究进行简要综述,旨在为铜绿假单胞菌感染患者的治疗提供新策略。

Abstract

In recent years, Pseudomonas aeruginosa has become one of the main pathogens of nosocomial infections, which is an opportunistic pathogen can cause acute or chronic multiple infections and is hard to be controlled by antibiotics. Studies have shown that the key to pathogenicity is the precise delivery of virulence factors to host cells by bacteria, while the secretory system plays an important role in this process. Among them, the recently discovered type VI secretion system (T6SS) is a type of secretion system that has drawn great attention from domestic and foreign,which plays an important role not only in the interaction between Pseudomonas aeruginosa and the host but also in the mechanism of promoting biofilm formation. Focusing on the studies of the structure, functions and regulatory mechanisms of Pseudomonas aeruginosa T6SS, a brief review was conducted to provide a new strategy for the treatment of patients with Pseudomonas aeruginosa infection.

关键词

铜绿假单胞菌 / Ⅵ型分泌系统 / 效应蛋白

Key words

Pseudomonas aeruginosa / Type VI secretion system / Effectors

引用本文

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方雪瑶, 胡龙华, 杭亚平, . 铜绿假单胞菌Ⅵ型分泌系统的研究进展 *[J]. 中国生物工程杂志, 2018, 38(9): 88-93 https://doi.org/10.13523/j.cb.20180913
Xue-yao FANG, Long-hua HU, Ya-ping HANG, et al. Research Progress of Type VI Secretion System in Pseudomonas aeruginosa[J]. China Biotechnology, 2018, 38(9): 88-93 https://doi.org/10.13523/j.cb.20180913
中图分类号:   
铜绿假单胞菌为临床常见条件致病菌,能产生多种毒力因子,引起皮肤、呼吸道、消化道、泌尿道等多部位的急、慢性感染。铜绿假单胞菌对多种抗菌药物天然耐药,临床治疗面临严峻挑战。研究表明,铜绿假单胞菌致病的主要机制与其编码的5型(包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅵ型)分泌系统密切相关[1]。其中,Ⅵ型分泌系统(type VI secretion system,T6SS)是最近发现的分泌系统,除能产生毒力蛋白外,还能促进铜绿假单胞菌生物被膜的形成,对铜绿假单胞菌的致病性及耐药性发挥重要作用。因此,了解T6SS的效应功能及其调节机制,将有助于铜绿假单胞菌所致感染的控制。本文就T6SS的发现、结构、效应功能及调控机制等方面的最新研究进展综述如下。

1 铜绿假单胞菌中T6SS的发现及命名

2006年,Mougous等[2]发现铜绿假单胞菌中存在一种效应蛋白分泌系统,且该分泌系统在与宿主的致病过程中发挥着重要作用,将其命名为Ⅵ型分泌系统。早在2003年Bladergroen等[3]在研究根瘤菌时发现了一个固氮作用受损的基因簇,命名为IAHP(IcmF-associated homologous protein)簇;该基因簇与编码Ⅳ型分泌系统(T4SS)的组分(IcmF样蛋白)同源。 2006年Pukatzki等[4]对霍乱弧菌感染的研究中也发现,霍乱弧菌的效应蛋白溶血素共调节蛋白(hemolysin coregulated protein, Hcp)和缬氨酸-甘氨酸重复蛋白G(valine-glycine repeat protein G, VgrG)的分泌,需要IAHP簇的参与才能发挥对Dictyostelium amoebae的细胞毒性,表明霍乱弧菌与铜绿假单胞菌中IAHP基因簇可编码一种新型分泌系统,并正式命名为T6SS。

2 T6SS的结构、装配及分泌作用

T6SS是一种在结构上和功能上相对保守的复杂大分子装置,形成一种倒置镶嵌在细菌细胞膜上的噬菌体样结构,并通过该装置直接将效应蛋白注入宿主细胞内发挥生物学效应。

2.1 T6SS的结构

大量研究发现,不同物种间的T6SS基因簇组成成分略有差异,但其中13个保守基因(TssA~TssM)是T6SS发挥正常功能所必需的[5],所以各种病原菌的T6SS在电子显微镜下具有相似结构。根据功能的不同,将铜绿假单胞菌编码T6SS蛋白的基因簇大致可分为3类;第一类为编码跨膜相关蛋白:TssL、TssM及脂蛋白TssJ等,这些蛋白质相互作用形成膜-锚定复合体以横跨整个细胞膜[6],是整个分泌装置装配的起点,发挥固定基板、建立跨膜通道的作用[7,8]。第二类为编码类噬菌体尾部结构相关蛋白,根据功能不同又可将其大致分为3组:(1)噬菌体注射器样结构,主要由Hcp和VgrG组成[9];其中Hcp类似于T4噬菌体的尾管蛋白gp19,可形成内径为4nm的六聚体管状结构蛋白,是效应蛋白的转运通道;VgrG类似于T4噬菌体的gp5/gp27尾钉蛋白,位于Hcp管道末端,经Hcp管道将效应蛋白注入靶细胞内。此外,Hcp-VgrG结构的末端还有一个圆锥形的针头蛋白脯氨酸-丙氨酸-丙氨酸-精氨酸重复蛋白(proline alanine alanine arginine,PAAR),使 “注射器”结构更加尖锐、稳定[10,11]。(2)噬菌体尾鞘样结构,主要成分为TssB/TssC二聚体,该二聚体与噬菌体蛋白gp18高度相似,其形成的管状结构蛋白包绕在Hcp外侧,通过收缩方式将“注射器样结构”喷射至靶细胞表面,从而刺穿靶细胞的细胞膜,同时将效应蛋白注入细胞质内[12,13,14]。(3)噬菌体基板样结构,主要包括TssA、TssE(也被称为HsiF)、TssF、TssG和TssK等,位于细胞质内,形成与噬菌体gp25类似的基板样结构[6, 15]。第三类为编码装置中能量供应的蛋白质:目前已知的主要为ClpV,ClpV 通过水解ATP驱动TssB/TssC的重构,使TssB/TssC的构象在收缩-舒张-收缩的循环状态[16,17]。此外,研究证实ClpV还具有水解细胞内异常的鞘管作用,以确保T6SS分泌作用[18]

2.2 T6SS的装配

目前的研究普遍认为T6SS的噬菌体样注射装置是病原菌在某些外界因子刺激下而暂时形成的,因此T6SS的装配显得非常重要。然而,该结构的详细装配机制尚无定论。有研究认为,T6SS注射装置可能是在某些因素(低浓度铁、QS、竞争菌攻击等)刺激下被激活的,首先TssL、TssM及脂蛋白TssJ形成跨膜结构,随后TssA、TssE、TssF、TssG和TssK等蛋白质形成基座部分,VgrG、PAAR及效应蛋白被招募到基座复合物上,从而稳定了整个复合物;Hcp蛋白以VgrG三聚体为聚合起点形成跨膜的六聚体孔道,最后TssB/TssC也随着Hcp管状物的延伸而聚合到其外围,从而完成整个装配过程[19]。在整个过程中主要由ClpV水解ATP为系统的组装提供能量。(图1)
图1 T6SS的结构及装配示意图(改编自参考文献[19])

Fig.1 Schematic representation of the structure and mechanism of the type VI secretion system (adapted from reference[19])

IM:Inner membrane; OM: Outer membrane; PG:Peptidoglycan

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2.3 T6SS的分泌作用

T6SS中部分蛋白质(Hcp、VgrG、TssE等)的构造和折叠与T4噬菌体的核心结构(gp蛋白)高度相似,提示T6SS具有与噬菌体注射遗传物质方式类似的效应蛋白分泌过程。铜绿假单胞菌中T6SS的分泌首先在其他结构蛋白的辅助下,噬菌体样尾鞘结构收缩引起Hcp管向细胞外延伸,使VgrG-PAAR “针头”样结构注射入宿主细胞内,所携带的效应蛋白则利用ClpV水解ATP时释放的能量穿过Hcp孔道进入宿主细胞,或在外膜脂蛋白的协助下进入外界环境中;当一整轮分泌过程完成后,ClpV蛋白将部分外鞘和 Hcp管状物解聚,剩余未被注射的Hcp管状物及基底复合物则在下一轮注射过程中被持续利用[19]

3 铜绿假单胞菌T6SS的效应蛋白

Bingle等[20]发现铜绿假单胞菌中存在3种进化上完全不同的T6SS基因群(分别为H1-T6SS、H2-T6SS和H3-T6SS),导致它们效应功能上具有一定差异性,如H1-T6SS能够抑制同一环境中竞争菌的生长(仅作用于原核细胞),而H2、H3-T6SS在原核细胞及真核细胞的致病过程中均有重要作用。效应蛋白在铜绿假单胞菌的T6SS中起到关键作用,因此各型T6SS所分泌的效应蛋白的组成、功能成为研究热点。

3.1 铜绿假单胞菌H1-T6SS的效应蛋白

2010年Hood等[21]首次发现铜绿假单胞菌的毒力基因H1-T6SS能编码产生3种效应蛋白(Tse1、Tse2和Tse3),通过直接注入同一宿主其他细菌的细胞质内发挥溶菌效应,使铜绿假单胞菌得以优势生长。Tse1和Tse3能够分别降解细菌肽聚糖结构中的肽侧链和糖主链部分,最终导致细菌降解;而Tse2是一种能够有效抑制竞争菌体中DNA增殖的胞质内效应器,引起竞争菌繁殖状态受限,同一环境中的铜绿假单胞菌成为优势菌群[22,23]。有趣的是,铜绿假单胞菌为了避免被自身分泌的Tse效应蛋白所杀伤,其菌体还能产生3种对应的免疫蛋白(Tsi1、Tsi2和Tsi3)作为自我防御机制,如Tsi1与 Tse1在胞内相互反应,在晶体结构上阻碍Tse1酶活性位点,导致其失活[23]。在对H1-T6SS的进一步研究中又发现了4种效应蛋白(Tse4~Tse7),这些蛋白质在抑制竞争菌效应中也发挥重要作用[24,25,26]。综上所述,H1-T6SS具有强大的抗竞争菌作用,能使铜绿假单胞菌在多种细菌混合生长环境中呈明显优势生长。

3.2 铜绿假单胞菌H2-T6SS、H3-T6SS的效应蛋白

磷脂酶是广泛存在于真核、原核生物体内的,具有水解甘油磷脂的功能的一类酶,是病原体致病的主要毒力因素之一。Russell等[27]研究发现,磷脂酶能够在细菌T6SS中介导抗菌活性,因此将这类蛋白质超家族命名为VI脂肪酶效应器(type VI lipase effectors,Tle),并归为5类(Tle1~Tle5);其中磷脂酶A(phospholipase A,PldA)是铜绿假单胞菌H2-T6SS的效应蛋白,也属于Tle超家族[28]。Jiang等[29]在进一步研究中发现,H2-T6SS分泌的PldA是一种即能转位到原核细胞内,又能跨界转位到真核细胞的效应蛋白,揭示了PldA在真核、原核细胞中均发挥毒性作用。PldA在原核生物中主要通过降解磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE),破坏细菌细胞膜,发挥拮抗其他细菌的作用[27];一旦H2-T6SS将PldA作为效应蛋白“注射”入真核细胞内,可激活PI3K-Akt信号通路,使铜绿假单胞菌能够轻易侵入到上皮细胞内,最终引起皮肤、肺等组织器官感染[29]。除PldA外,VgrG2b也被证实是铜绿假单胞菌H2-T6SS的效应蛋白;铜绿假单胞菌H2-T6SS中VgrG可分为2个亚组,分别为VgrG2a和VgrG2b,其中VgrG2a作为H2-T6SS注射器样结构的组成成分,VgrG2b则通过与宿主细胞的γ-微管蛋白复合体相互作用,促进铜绿假单胞菌对真核细胞的入侵,从而发挥效应作用[30]
国内外对铜绿假单胞菌T6SS研究的热点主要集中于H1-T6SS、H2-T6SS,而对H3-T6SS的效应蛋白及功能相关研究相对较少,现研究发现其分泌的效应蛋白仅磷脂酶B(phospholipase B,PldB)一种。PldB与PldA的效应功能相同,通过激活PI3K-Akt信号通路促使铜绿假单胞菌感染真核细胞,然而对原核细胞产生毒性的作用机制尚无研究报道[29]。值得一提的是,铜绿假单胞菌在产生H2-T6SS和H3-T6SS效应蛋白的同时,也会分泌具有中和效应蛋白作用的同源性免疫蛋白,防止菌体自身受到攻击[20, 31]

4 铜绿假单胞菌T6SS的调控

4.1 QS对T6SS的调控

群体感应系统(quorum sensing systems, QS)是一种能够实现细菌对宿主环境适应能力增强的细菌间通信系统,铜绿假单胞菌QS至少包括3种子系统,即AHL信号依赖的las 系统、rhl 系统和AQ信号依赖系统(PQS系统,又称喹诺酮信号系统)[32]。在QS子系统的共同参与调控下,铜绿假单胞菌的毒力因子(如碱性蛋白酶、外毒素 A、弹性蛋白酶等)及次级代谢产物(鼠李糖脂溶血素、绿脓菌素)的释放和菌体生活方式等发生适应性改变。已有研究表明QS能够调控铜绿假单胞菌T6SS基因的表达,但对不同种T6SS基因簇的调控存在差异。Lesic等[33]研究发现, H1-T6SS的表达受PQS系统转录活化因子MvfR和las系统转录活化因子LasR的负向调控;而H2-T6SSH3-T6SS的表达则受las/rhl系统和MvfR的正向调控[34]

4.2 Fur对T6SS的调控

铁是细菌生长所必需的微量元素。细菌通过铁吸收调节蛋白(ferric uptake regulator, Fur)调控菌体内铁离子代谢的平衡,因此Fur对细菌生长和防止铁毒性起重要作用。研究发现,Fur除具有调节细菌的铁离子代谢的功能外,还参与多种毒力基因的表达,其中铜绿假单胞菌H2-T6SS启动子区域存在2个Fur基因盒;当铁缺乏或利用受抑制时,H2-T6SS基因可受到Fur的调控并表达,最终增强铜绿假单胞菌对宿主细胞的致病性[35]

4.3 RpoN对T6SS的调控

细菌的氮代谢调控因子(RpoN或σ-54因子)是一类可选择性识别启动子序列的σ因子,主要参与氮代谢、鞭毛和菌毛的生物合成等环境适应过程,同时与病原菌的致病性密切相关[36];有研究表明,RpoN能够通过间接调控QS系统使铜绿假单胞菌耐药性、毒力因子表达发生改变[37,38]。Shao等[39]研究发现,RpoN在T6SS基因簇的转录过程中具有调控作用,其中RpoN能够负向调控 H2-T6SS和部分H3-T6SS的表达,而对另一部分H3-T6SS的表达起上调作用;此后Cai 等[39]证实RpoN的靶位点包含编码QS的调控子和T6SS的结构蛋白(hcpA和hcpB)等的代谢基因,进一步表明RpoN对T6SS的调控具有重要意义。

4.4 RsmA对T6SS的调控

二元调控系统是一种可通过对环境刺激作出适应性反应的跨膜信号转导机制;其中Rets和Lads为存在于铜绿假单胞菌中的杂交感受器激酶,二者均可经GacSA-RsmY/Z-RsmA级联通路对铜绿假单胞菌的鞭毛运动和生物膜形成等产生调控[40,41]。在这一调控过程中, Lads引起通路的关键调控因子——游离态RsmA浓度减低;Rets则发挥截然相反的调控作用。有研究证实,RsmA在铜绿假单胞菌的T6SS分泌及生物膜的形成中具有负向调控作用,而在T3SS的分泌及鞭毛运动中发挥正向调控作用,与铜绿假单胞菌引起宿主的急、慢性感染具有密切联系[42,43]。因此,Rets和Lads能够分别通过对RsmA的间接调控,进而影响铜绿假单胞菌T6SS的分泌。

5 铜绿假单胞菌T6SS的主要生物学功能

铜绿假单胞菌的T6SS在受到不同水平的调控后,通过装配形成的噬菌体样结构将效应蛋白“注射”入靶细胞内而发挥各类生物学作用[44]。目前研究公认其至少有两种主要的生物学功能:一种为在细菌微环境中发挥竞争性作用,使铜绿假单胞菌在宿主体内能够优势生长;另一种为通过水解细胞膜脂质成分,使铜绿假单胞菌对宿主的感染能力增强[21, 35]。此外,研究还表明铜绿假单胞菌的T6SS效应蛋白的作用与宿主的生存期呈负相关,并且具有T6SS分泌能力的铜绿假单胞菌能够促进生物膜的形成和绿脓素等次级代谢产物的产生[45],进一步提示T6SS在铜绿假单胞菌的致病力中具有重要作用。

6 T6SS的治疗策略

由于T6SS在铜绿假单胞菌对宿主的感染、致病及生存等各环节均发挥重要作用,因此针对其致病机制的研究具有重大意义。现阶段,国内外针对T6SS介导的铜绿假单胞菌感染暂无有效的治疗方案。最新研究显示,纳米体nb25能通过与T6SS膜-锚定复合体中的脂蛋白TssJ竞争性结合TssM位点,使T6SS分泌装置的装配受到限制,导致T6SS无法发挥有效作用[46]。因此对T6SS抑制剂的研究,将为治疗由T6SS介导的铜绿假单胞菌感染性疾病提供新思路。

7 小结与展望

铜绿假单胞菌能够产生多种蛋白质分泌系统,并在抗菌药物治疗过程中极易变异而形成多重耐药菌,控制铜绿假单胞菌所致感染已成为一个难点。本文回顾了铜绿假单胞菌T6SS的起源、装配、调控和效应作用等,证实 T6SS在铜绿假单胞菌感染宿主、致病及生物膜形成等过程中发挥关键作用。因此,T6SS可作为治疗铜绿假单胞菌感染性疾病的新靶标。近年来对T6SS抑制剂的研究逐渐增多,有望发展有效药物控制T6SS介导的铜绿假单胞菌感染性疾病。

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脚注

The authors have declared that no competing interests exist.

作者已声明无竞争性利益关系。

基金

* 江西省青年自然科学基金项目(20171BAB2150798)
江西省教育厅一般项目(GJJ160172)

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