Please wait a minute...

中国生物工程杂志

CHINA BIOTECHNOLOGY
中国生物工程杂志
中国生物工程杂志  2020, Vol. 40 Issue (12): 95-103    DOI: 10.13523/j.cb.2008120
行业分析     
基因治疗产品的开发现状与挑战
徐应永()
再鼎医药(上海)有限公司 上海 201210
Current Status and Challenges of Gene Therapy Products
XU Ying-yong()
Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd,Shanghai 201210,China
 全文: PDF(3900 KB)   HTML
摘要：

基因治疗是将外源性遗传物质通过多种方法转移到靶细胞中,用来治疗特定疾病。基因治疗对某些单基因遗传病有一次治愈的可能,或将成为未来治疗人类疾病的重要手段。但基因治疗仍存在诸多挑战,如长期的安全性和疗效数据、可及性以及监管等。从基因治疗的基本概念和历史出发,结合基因治疗产品的开发现状和未来,进行讨论。
关键词： 基因治疗;  病毒载体;  抗原嵌合受体T细胞    
Abstract:

Gene therapy is an approach treating certain diseases by transferring therapeutic genetic material to target cells. Gene therapy may provide the possibility of “one-time” cure paving the way as an important treatment armamentarium in near future. However, challenges subsuming long-term efficacy and safety data, accessibility, and regulatory policy forgene therapy need to be addressed. The review will start with basic concept and history, to discuss current status and future prospects of gene therapy.
Key words: Gene therapy    Virus vector    Chimeric antigen receptor T cells
收稿日期: 2020-08-13 出版日期: 2021-01-14
ZTFLH:  Q789  
通讯作者: 徐应永     E-mail: yingyongxu113@163.com
服务　　
把本文推荐给朋友
加入引用管理器
E-mail Alert
RSS
作者相关文章　　
徐应永

引用本文:

徐应永. 基因治疗产品的开发现状与挑战[J]. 中国生物工程杂志, 2020, 40(12): 95-103.

XU Ying-yong. Current Status and Challenges of Gene Therapy Products. China Biotechnology, 2020, 40(12): 95-103.

链接本文:

https://manu60.magtech.com.cn/biotech/CN/10.13523/j.cb.2008120    或    https://manu60.magtech.com.cn/biotech/CN/Y2020/V40/I12/95

图1  基因治疗历史大事记[5]
年份 品名,药物 给药 载体 获批 适应证 注册临床研究 定价(地区)( ① 数据来源:https://www.evaluate.com/
)
2003 Gendicine, (Ad5RSV-p53) 瘤内 Ad NMPA 头颈部鳞癌 II期研究
(N=135)		 3 380元人民币
一次(中国)
2012 Glybera
(Alipogene tiparvovec)		 肌内 AAV1 EMA 脂蛋白脂酶缺乏 单臂研究
(N=27)		 约122万美元
(德国)
2015 Imlygic(Talimogene
laherparepvec)		 瘤内 HSV FDA/EMA 黑色素瘤 三期研究
(N=436)		 平均5.4万美元/
年(美国)
2016 Strimvelis (CD34+细胞
ADA cDNA)		 静脉 RV EMA ADA-SCID 单臂研究
(N=18)		 59.4万欧元
(仅在意大利使用)
2017 Kymriah (Tisagenlecleucel) 静脉 LV FDA B-ALL 单臂研究
(N=75)		 47.5万美元(美国)
Yescarta (Axicabtagene
ciloleucel)		 静脉 RV FDA B-NHL 单臂研究
(N=111)		 37.3万美元(美国)
Luxturna (Voretigene
neparvovec-rzyl)		 视网膜下 AAV2 FDA RPE65-相关
视网膜营养不良		 三期研究
(N=29)		 85万美元,基于疗效
的退款计划(美国)
2019 Zynteglo (LentiGlobin) 静脉 LV EMA β-地中海贫血 单臂研究
(N=22)		 177万美元,
5年分期
Zolgensma
(Onasemnogene)		 静脉 AAV9 FDA SMA 单臂研究
(N=15+21)		 212.5万美元,
5年分期(美国)
2020 Tecartus (Brexucabtagene
autoeucel)		 静脉 RV FDA MCL 单臂研究
(N=60)		 未知
表1  部分已获批的基因治疗产品概览
产品 公司 适应证 载体-核酸 目前状态
LentiGlobin Bluebird Bio 地中海贫血/镰刀状贫血 LV-β-球蛋白 已批准
AAVrh74.MHCK7. Micro-Dystrophin Sarepta Therapeutics 杜氏肌营养不良 微小肌营养不良蛋白基因 临床II期
SGT-001 Solid Bioscience 杜氏肌营养不良 微小肌营养不良蛋白基因 临床II期
Zolgensma Novartis 脊髓性肌萎缩 AAV9-SMN 已批准
Valoctocogene roxaparvovec Biomarin Pharmaceutical 血友病A AAV5-FVIII BLA阶段
AMT-061 UniQure 血友病B AAV5-FIX-Padua 临床III期
SPK-8011 Spark Therapeutics 血友病A AAV-FVIII 临床II期
Ad-RTS-Hil-12 Ziopharm Oncology 恶性胶质瘤 Ad-IL-12 临床II期
HMI-102 Homology Medicines 苯丙酮尿症 AAVHSCs-PAH 临床前
NSR-REP1 Nightstar Therapeutics 无脉络膜症 AAV-REP1 临床III期
表2  预估至2024年重要基因治疗产品列表
名称 优势 劣势 临床应用举例
腺病毒 可携带相对大的基因片段 相对复杂的病毒基因组,可在靶细胞中复制,具有免疫原性 如Gendicine
AAV 小病毒,免疫反应弱,基因转移效率高。不整合入宿主DNA中,适用于非分裂细胞 携带相对小的基因片段 应用场景广泛,是目前最常用的病毒载体,如血友病、SMA等[24]
疱疹病毒 可携带相对大的基因片段 相对复杂的病毒基因组,对细胞有潜在细胞毒作用 如Imlygic,治疗黑色素瘤
慢病毒 可稳定整合入基因组或非分裂细胞中,基因表达时间长,免疫原性弱 插入突变风险,体内递送效率低 如LentiGlobin,治疗地中海贫血;Kymriah治疗B-ALL
逆转录病毒 可稳定整合入基因组中,基因表达时间长,免疫原性弱 仅整合进分裂细胞中,存在插入突变风险,体内递送效率低 如Yescarta,治疗B-淋巴瘤
表3  常用基因治疗的病毒载体[23,24,25]
时间 主体 法规/条例 主要内容
2003年3月 NMPA 人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 从申报资料角度对其提出要求,拟按照药品进行管理。基本原则:(1) 必须确保安全有效,充分估计风险,提出相应质控要求;(2) 促进基因治疗研究,加强创新
2009年5月 卫生部 医疗技术临床应用管理办法 将基因治疗列为第三类医疗技术目录,后于2015年6月取消第三类医疗技术临床应用准入审批,医院成为第三类技术治疗和安全管理的责任主体
2017年12月 NMPA 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行) 规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价工作
2019年2月 卫健委 生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿) 生物医学新技术临床研究必须经行政审批
2019年3月 卫健委 体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行) 以医疗机构为责任主体,为满足临床需求,规范和促进体细胞治疗临床研究和转化应用
表4  我国基因治疗相关法规/条例概览
[1] High K A, Roncarolo M G. Gene therapy. The New England Journal of Medicine, 2019,381(5):455-464.
doi: 10.1056/NEJMra1706910 pmid: 31365802
[2] Dunbar C E, High K A, Joung J K, et al. Gene therapy comes of age. Science, 2018, 359(6372):eaan4672.
pmid: 29326257
[3] Wirth T, Parker N, Yla-Herttuala S. History of gene therapy. Gene, 2013,525(2):162-169.
doi: 10.1016/j.gene.2013.03.137 pmid: 23618815
[4] Steffin D H M, Hsieh E M, Rouce R H. Gene therapy: Current applications and future possibilities. Advances in Pediatrics, 2019,66:37-54.
pmid: 31230699
[5] Mukherjee S. The gene: An intimate history. New York: Scribner, 2016.
[6] 迟培娟, 王学昭, 陈芳, 等. 基因治疗及细胞治疗发展态势分析. 中国生物工程杂志, 2019,39(5):43-52.
Chi P J, Wang X Z, Chen F, et al. The analysis of development trend for gene and cell therapy. China Biotechnology, 2019,39(5):43-52.
[7] Zhang W W, Li L, Li D, et al. The first approved gene therapy product for cancer Ad-p53 (Gendicine): 12 years in the clinic. Human Gene Therapy, 2018,29(2):160-179.
pmid: 29338444
[8] Xin H. Chinese gene therapy. Gendicine’s efficacy: hard to translate. Science, 2006,314(5803):1233.
doi: 10.1126/science.314.5803.1233 pmid: 17124301
[9] Melchiorri D, Pani L, Gasparini P, et al. Regulatory evaluation of Glybera in Europe - two committees, one mission. Nature Reviews Drug Discovery, 2013,12(9):719.
doi: 10.1038/nrd3835-c1 pmid: 23954897
[10] Bryant L M, Christopher D M, Giles A R, et al. Lessons learned from the clinical development and market authorization of Glybera. Hum Gene Ther Clin Dev, 2013,24(2):55-64.
pmid: 23808604
[11] Senior M. After Glybera’s withdrawal, what’s next for gene therapy? Nat Biotechnol, 2017,35(6):491-492.
doi: 10.1038/nbt0617-491 pmid: 28591128
[12] Greig S L. Talimogene Laherparepvec: First global approval. Drugs, 2016,76(1):147-154.
pmid: 26620366
[13] Cicalese M P, Ferrua F, Castagnaro L, et al. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency. Blood, 2016,128(1):45-54.
pmid: 27129325
[14] Maude S L, Laetsch T W, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. The New England Journal of Medicine, 2018,378(5):439-448.
pmid: 29385370
[15] Neelapu S S, Locke F L, Bartlett N L, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. The New England Journal of Medicine, 2017,377(26):2531-2544.
doi: 10.1056/NEJMoa1707447 pmid: 29226797
[16] Ameri H. Prospect of retinal gene therapy following commercialization of voretigene neparvovec-rzyl for retinal dystrophy mediated by RPE65 mutation. Journal of Current Ophthalmology, 2018,30(1):1-2.
pmid: 29564403
[17] Russell S, Bennett J, Wellman J A, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2017,390(10097):849-860.
doi: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8 pmid: 28712537
[18] Thompson A A, Walters M C, Kwiatkowski J, et al. Gene therapy in patients with transfusion-dependent beta-thalassemia. The New England Journal of Medicine, 2018,378(16):1479-1493.
doi: 10.1056/NEJMoa1705342
[19] Hoy S M. Onasemnogene Abeparvovec: First global approval. Drugs, 2019,79(11):1255-1262.
doi: 10.1007/s40265-019-01162-5 pmid: 31270752
[20] Goswami R, Subramanian G, Silayeva L, et al. Gene Therapy leaves a vicious cycle. Frontiers in Oncology, 2019,9:297.
doi: 10.3389/fonc.2019.00297 pmid: 31069169
[21] Peyvandi F, Garagiola I, Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications. Lancet, 2016,388(10040):187-197.
doi: 10.1016/S0140-6736(15)01123-X pmid: 26897598
[22] Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al. AAV5-factor VIII gene transfer in severe hemophilia A. The New England Journal of Medicine, 2017,377(26):2519-2530.
doi: 10.1056/NEJMoa1708483 pmid: 29224506
[23] Bender E. Gene therapy: Industrial strength. Nature, 2016,537(7619):S57-59.
doi: 10.1038/537S57a pmid: 27602741
[24] Wang D, Tai P W L, Gao G. Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nature Reviews Drug Discovery, 2019,18(5):358-378.
doi: 10.1038/s41573-019-0012-9 pmid: 30710128
[25] Brenner M K, Stephen G, Leen A M, et al. Is cancer gene therapy an empty suit? Lancet Oncology, 2013,14(11):e447-e456.
doi: 10.1016/S1470-2045(13)70173-6 pmid: 24079872
[26] Xu L, Wang J, Liu Y, et al. CRISPR-edited stem cells in a patient with HIV and acute lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine, 2019,381(13):1240-1247.
[27] Sun J, Zhao Y, Yang R, et al. The demographics, treatment characteristics and quality of life of adult people with haemophilia in China - results from the HERO study. Haemophilia, 2017,23(1):89-97.
doi: 10.1111/hae.13071 pmid: 27599642
[28] Brennan T A, Wilson J M. The special case of gene therapy pricing. Nature Biotechnology, 2014,32(9):874-876.
doi: 10.1038/nbt.3003 pmid: 25203033
[29] Seppo Y H. Glybera’s second act: the curtain rises on the high cost of therapy. Molecular Therapy, 2015,23(2):217-218.
doi: 10.1038/mt.2014.248 pmid: 25633169
[30] Nicolas T, Mathias F. The payers’ perspective on gene therapies. Nature Biotechnology, 2015,33(9):902-904.
doi: 10.1038/nbt.3332 pmid: 26348952
[31] Machin N, Ragni M V, Smith K J. Gene therapy in hemophilia A: a cost-effectiveness analysis. Blood Advances, 2018,2(14):1792-1798.
doi: 10.1182/bloodadvances.2018021345 pmid: 30042145
[32] Mohamed A E E, Gerhard B, Petra R. The business case for cell and gene therapies. Nature Biotechnology, 2014,32(12):1192-1193.
doi: 10.1038/nbt.3084 pmid: 25489833
[33] Schimmer J, Breazzano S. Investor outlook: Solving gene therapy pricing…with a cures voucher? Human Gene Therapy Clinical Development, 2016,27(4):132-136.
doi: 10.1089/humc.2016.29018.ind pmid: 27983892
[34] Collins F S, Gottlieb S. The next phase of human gene-therapy oversight. The New England Journal of Medicine, 2018,379(15):1393-1395.
doi: 10.1056/NEJMp1810628 pmid: 30110242
[35] Kenter M J H. Is it time to reform oversight of clinical gene therapy in the EU? British Journal of Clinical Pharmacology, 2019,85(1):8-10.
doi: 10.1111/bcp.13795 pmid: 30341921
[1] 赵晓煜,徐祺玲,赵晓东,安云飞. 基因治疗慢病毒载体的转导增强策略*[J]. 中国生物工程杂志, 2021, 41(8): 52-58.
[2] 黄蕾,万常青,刘美琴,赵敏,郑妍鹏,彭向雷,虞结梅,付远辉,何金生. 利用DNA Assembly方法构建重组腺病毒载体[J]. 中国生物工程杂志, 2021, 41(6): 23-26.
[3] 王聪,李秀,牛苗,戴阳光,董哲岳,董小岩,余双庆,杨怡姝. 基于TCID50检测AAV9载体制品感染性滴度的方法[J]. 中国生物工程杂志, 2021, 41(10): 28-32.
[4] 陈庆宇,王鲜忠,张姣姣. 基因技术在治疗2型糖尿病中的应用*[J]. 中国生物工程杂志, 2020, 40(11): 73-81.
[5] 化磊召,易小萍,储炬,庄英萍,张嗣良. 基于PAT的PCV2 VLPs生产过程优化与控制研究[J]. 中国生物工程杂志, 2018, 38(8): 50-58.
[6] 韩亚丽,杨冠恒,陈雁雯,龚秀丽,张敬之. 表达β-珠蛋白基因的安全性慢病毒载体的优化 *[J]. 中国生物工程杂志, 2018, 38(7): 50-57.
[7] 代爽, 赵青青, 邱峰. PEI-壳聚糖在结肠癌细胞CD133+梯度表达的转染研究[J]. 中国生物工程杂志, 2016, 36(6): 32-38.
[8] 刘怡萱, 边珍, 马红梅. 癌症基因治疗技术进展与展望[J]. 中国生物工程杂志, 2016, 36(5): 106-111.
[9] 陶嫦立, 黄树林. TCR基因免疫治疗中优化转TCR基因配对的研究进展[J]. 中国生物工程杂志, 2016, 36(3): 87-92.
[10] 刘瑞琪, 王玮玮, 吴勇延, 赵秋云, 王勇胜, 卿素珠. CRISPR-Cas9研究进展及在基因治疗上的应用[J]. 中国生物工程杂志, 2016, 36(10): 72-78.
[11] 朱少义, 管丽红, 林俊堂. CRISPR-Cas9系统在疾病模型中的应用[J]. 中国生物工程杂志, 2016, 36(10): 79-85.
[12] 薛金锋, 薛志刚, 陈毅瑶, 李卓, 尹彪, 邬玲仟, 梁德生. 增强型肿瘤特异性启动子介导CDTK治疗肝癌的体内外研究[J]. 中国生物工程杂志, 2015, 35(6): 1-7.
[13] 高越, 檀硕, 任兆瑞, 张敬之. 原位染色检测慢病毒载体转录通读方法的建立[J]. 中国生物工程杂志, 2015, 35(5): 55-60.
[14] 薛玉文, 李铁军, 周家名, 陈莉. 多靶向RNA干扰技术在基因治疗中的应用与前景[J]. 中国生物工程杂志, 2015, 35(1): 75-81.
[15] 李玉强, 朱志图, 王巍, 李谌, 徐娜, 王钰, 李男, 孙宏治. RNA干扰NUP88基因对人乳腺癌MCF-7细胞生长及侵袭力的影响[J]. 中国生物工程杂志, 2014, 34(9): 31-39.
主管：中国科学院 　主办：中国科学院文献情报中心 　中国生物技术发展中心 　中国生物工程学会