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中国生物工程杂志

CHINA BIOTECHNOLOGY
中国生物工程杂志
中国生物工程杂志  2024, Vol. 44 Issue (2/3): 190-198    DOI: 10.13523/j.cb.2305031
行业分析     
靶向蛋白质降解技术发展态势分析*
施慧琳,李伟,靳晨琦,徐萍,王玥**()
中国科学院上海营养与健康研究所 中国科学院上海生命科学信息中心 上海 200031
Analysis of the Development Trend of Targeted Protein Degradation Technology
SHI Huilin,LI Wei,JIN Chenqi,XU Ping,WANG Yue**()
Shanghai Information Center for Life Sciences, Shanghai Institute of Nutrition and Health, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China
 全文: PDF(794 KB)   HTML
摘要：

靶向蛋白质降解技术是一类利用机体内天然存在的蛋白质清理系统来降低靶蛋白水平的技术,对其基础研究和产业发展现状进行分析,发现近年来靶向蛋白质降解技术发展进入快车道,随着研究的推进可降解靶蛋白和可招募E3泛素连接酶资源不断拓展,降解剂分子的稳定性、功效获得进一步提升,实现可控、精准降解,与此同时,基于技术原型创新,使该技术能够在靶向降解胞内蛋白质基础上,实现胞外和膜结合蛋白质、蛋白质聚集体以及RNA、脂质、细胞器和病原体等非蛋白质物质的靶向降解。靶向蛋白质降解技术也为针对“不可成药”靶点的新药开发提供了新思路,引领制药行业新浪潮,为癌症、自身免疫性疾病等疾病治疗提供新手段。
关键词： 靶向蛋白质降解;  靶蛋白;  不可成药    
Abstract:

Targeted protein degradation (TPD) technology refers to a type of technology that utilizes the internal naturally occurring protein purification system to reduce target protein levels. By analyzing the status of basic research and industrial development status of TPD, it can be seen that the development of TPD has entered the fast lane in recent years. With the progress of research, the resources of degradable target protein and recruitable E3 ubiquitin ligase have been expanded, and the stability and efficacy of TPD have been further improved, which realizes controllable and precise degradation. At the same time, the target protein has been expanded from intracellular proteins to extracellular and membrane-binding proteins, protein aggregates, and non-protein substances such as RNA, lipids, organelles, and pathogens based on technological prototype innovation. TPD technology has also provided new ideas for the development of new drugs against undruggable targets, ushering in a new wave in the pharmaceutical industry, and opening up new avenues for the treatment of diseases such as cancer and autoimmune diseases.
Key words: Targeted protein degradation    Target protein    Undruggable
收稿日期: 2023-05-24 出版日期: 2024-04-03
ZTFLH:  Q814  
基金资助: 中国科学院智库研究员项目(2023-ZY06-B-032);中国科学院重点部署项目生命与健康战略研究(KJZD-SW-L09)
通讯作者: **电子信箱:wangyue@sinh.ac.cn   
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施慧琳
李伟
靳晨琦
徐萍
王玥

引用本文:

施慧琳, 李伟, 靳晨琦, 徐萍, 王玥. 靶向蛋白质降解技术发展态势分析*[J]. 中国生物工程杂志, 2024, 44(2/3): 190-198.

SHI Huilin, LI Wei, JIN Chenqi, XU Ping, WANG Yue. Analysis of the Development Trend of Targeted Protein Degradation Technology. China Biotechnology, 2024, 44(2/3): 190-198.

链接本文:

https://manu60.magtech.com.cn/biotech/CN/10.13523/j.cb.2305031    或    https://manu60.magtech.com.cn/biotech/CN/Y2024/V44/I2/3/190

图1  靶向蛋白质降解技术作用机制
分子调控机制 典型技术 优势和局限
泛素-蛋白酶体清理系统 蛋白降解靶向嵌合体PROTAC ·可靶向胞内不可成药蛋白质,机制相对明确
·三元复合物成药性差
分子胶 ·分子量小,成药性好
·偶然发现居多,缺乏合理设计策略
内体-溶酶体清理系统 溶酶体靶向嵌合体LYTAC ·可用于降解细胞外蛋白质和膜蛋白
·配体设计难度大
自噬-溶酶体清理系统 自噬靶向嵌合体AUTAC ·可用于降解非蛋白质类生物大分子或细胞器
·机制和对机体影响尚不明确
自噬小体绑定化合物ATTEC
蛋白质修饰酶 去泛素化技术DUBTAC ·通过改变靶蛋白修饰状态非表达水平调节其功能,可有效避免蛋白质降解引起的副作用
·机制不明确,如何精确控制靶蛋白修饰状态尚待完善
去磷酸化技术PhoRC/PhosTAC
磷酸化技术PHICS
去糖基化技术Sialidase-AC
乙酰化技术AceTAG
核糖核酸酶 RNA靶向降解技术RIBOTAC ·可用于目标 RNA 的选择性切割和降解
·药化和理化性质待优化
细菌ClpCP蛋白酶降解系统 细菌蛋白靶向降解技术BacPROTAC ·可用于细菌内蛋白质靶向降解
·降解效率低,低细胞渗透性
表1  靶向蛋白质降解技术不同技术路线
公司 技术环节 核心专利
Arvinas PROTAC分子 CN110234646 A靶向tau蛋白的PROTAC分子及其应用
Arvinas PROTAC分子 KR20190116315 A Cereblon配体和包含该配体的双功能化合物
Arvinas PROTAC分子 WO2020041331 A1 靶向α-突触核蛋白的PROTAC分子及其在神经退行性疾病治疗中的应用
Arvinas PROTAC分子 CN108601764 A增强靶向蛋白质降解的化合物及优化方法
C4 Therapeutics E3泛素连接酶配体 US10660968 B2用于靶向蛋白质降解的Spirocyclic degronimers
C4 Therapeutics E3泛素连接酶配体 US10646575 B2用于靶向蛋白质降解的Heterocyclic degronimers
C4 Therapeutics E3泛素连接酶配体 US10849982 B2 用于靶向蛋白质降解的C3-glutarimide degronimers
C4 Therapeutics PROTAC分子 WO2019099868 A2 治疗用靶向蛋白质降解剂
表3  美国Arvinas公司和C4 Therapeutics公司核心专利举例
PROTAC技术
药物名称 研发机构 靶点 适应证 临床阶段
ARV-110 美国Arvinas公司 雄激素受体 转移性前列腺癌 临床Ⅱ期
ARV-766 美国Arvinas公司 雄激素受体 转移性前列腺癌 临床Ⅱ期
ARV-471 美国Arvinas公司、美国Pfizer公司 雌激素受体 乳腺癌 临床Ⅱ期
CFT8634 美国C4 Therapeutics公司 BRD9 滑膜肉瘤、软组织肉瘤 临床Ⅱ期
RNK05047 中国珃诺生物 BRD4 晚期实体瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤 临床Ⅱ期
AR-LDD 美国Bristol-Myers Squibb公司 雄激素受体 前列腺癌 临床I期
DT2216 美国Dialectic Therapeutics公司、美国Dana-Farber Cancer Institute 公司、美国佛罗里达大学 BCL-XL 晚期实体瘤、血液瘤 临床I期
KT-474 美国 Kymera Therapeutics 公司、法国Sanofi 公司 IRAK4 化脓性汗腺炎、特应性皮炎 临床I期
KT-413 美国Kymera Therapeutics公司 IRAK4 非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤 临床Ⅰ期
KT-333 美国Kymera Therapeutics公司 STAT3 非霍奇金淋巴瘤、实体瘤、大颗粒淋巴细胞白血病、外周T细胞淋巴瘤 临床Ⅰ期
NX-2127 美国Nurix Therapeutics 公司、美国NIH BTK 滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、原发中枢神经系统淋巴瘤 临床I 期
NX-5948 美国 Nurix Therapeutics公司 BTK 原发中枢神经系统淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤 临床Ⅰ期
FHD-609 美国 Foghorn Therapeutics公司 BRD9 晚期滑膜肉瘤 临床I期
AC0176 美国Accutar Biotechnology 公司 雄激素受体 前列腺癌 临床Ⅰ期
AC0682 美国Accutar Biotechnology 公司 雌激素受体 乳腺癌 临床Ⅰ期
ASP-3082 日本Astellas Pharma公司 KRAS 晚期实体瘤 临床Ⅰ期
HP-518 中国海创药业 雄激素受体 激素抵抗性前列腺癌 临床I期
GT20029 中国苏州开拓药业股份有限公司 雄激素受体 痤疮、雄激素性秃发 临床I期
BGB-16673 中国百济神州(苏州)生物科技有限公司 BTK B细胞恶性肿瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤 临床I期
HSK-29116 中国海思科医药集团 BTK B细胞淋巴瘤 临床I期
分子胶技术
药物名称 研发机构 靶点 适应证 临床阶段
CFT7455 美国C4 Therapeutics 公司 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤 临床Ⅱ期
CC-90009 美国AbbVie公司、美国Bristol-Myers Squibb 公司 GSPT1 急性髓系白血病 临床Ⅱ期
CC-92480 美国Bristol-Myers Squibb 公司 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 多发性骨髓瘤 临床Ⅱ期
iberdomide 美国Bristol-Myers Squibb 公司 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤 临床Ⅱ期
Avadomide 美国Bristol-Myers Squibb 公司 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 淋巴瘤 临床Ⅱ期
MRT-2359 瑞士Monte Rosa Therapeutics公司 GSPT1 弥漫性大B细胞淋巴瘤、L-MYC和N-MYC扩增的实体瘤、神经内分泌瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌 临床Ⅱ期
KPG-818 中国康朴生物 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 系统性红斑狼疮 临床Ⅱ期
CC-99282 美国Bristol-Myers Squibb 公司 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤 临床I期
BTX-1188 美国BioTheryX公司 GSPT1和
IKZF1/3		 急性髓系白血病、晚期实体瘤、非霍奇金淋巴瘤 临床Ⅰ期
DKY709 瑞士Novartis 公司 Helios (IKZF2) 非小细胞肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、结直肠癌、黑色素瘤 临床I期
ORM-5029 韩国Orum Therapeutics公司 GSPT1 晚期实体瘤、转移性乳腺癌 临床Ⅰ期
KPG-121 中国康朴生物 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 激素抵抗性前列腺癌 临床I期
ICP-490 中国北京诺诚健华医药科技有限公司 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 多发性骨髓瘤 临床I期
TQB3820片 中国正大天晴药业集团股份有限公司 Ikaros/Aiolos
(IKZF1/3)		 恶性血液肿瘤 临床I期
表2  进入临床试验阶段的靶向蛋白质降解候选药物
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