【编者按】 当前,新一轮科技革命和产业变革正处于重要交汇期,知识与创新的世界版图出现新格局,科技创新活动的全球分布及研发模式正在发生新变化。因此,通过对关键科技领域发展态势的现状及其变化进行客观、科学与系统的研究与剖析,洞悉全球新兴科研领域的整体布局,进而把握世界科技发展趋势,是科研管理决策者、科学研究者长期关注的问题之一。
近20年来,以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展及在健康领域的应用,催生了一个新兴的生物制药高技术产业。随着人类基因组计划的完成以及现代生物技术不断取得突破,生物医药产业化进程明显加快并成为制药行业中最受关注的领域。生物治疗药物因其具备药理活性高、毒副作用小、靶向性强等特点,广泛用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、贫血、发育不良、糖尿病等多种疾病,行业前景广阔。随着单克隆抗体、新型蛋白药物、治疗性疫苗、基因治疗、免疫细胞治疗和细胞再编程诱导多能干细胞等前沿领域的发展与突破,生物制药行业将进入新一轮快速发展期。全球各大医药巨头不断加大研发投入力度,纷纷推出新药产品和重磅产品,力争占据关键科技领域的制高点,形成科技、产业和市场的国际竞争优势。
为了把握全球生物制药领域研发的整体布局和发展趋势,中国科学院文献情报中心与美国化学文摘社合作,重点选取抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗4个细分领域以及生物制药总体领域开展深入分析与研究。上述研究依托美国化学文摘社过去30余年的结构化文献信息数据,利用计量分析及文本挖掘等方法,分析了这些领域科研产出的发展趋势、研究主题布局、主题演进方向、物质性能用途分布、物质与疾病关系、国家/地区分布、潜在竞争机构等,深度揭示了其研发的主题布局及研发动向,形成全球生物制药领域的系列趋势报告,可为科学家和科研管理者、企业家、政府科技和产业部门等,提供更加全面、精准的信息支撑和知识服务。
1 引言
生物制药(即生物治疗药物)指运用重组DNA技术制造或提纯于生物来源的一类用于疾病预防、治疗和诊断的制品,主要包括大分子物质(如蛋白质和核酸)、疫苗和经基因工程改造后的细胞,具体包括疫苗、治疗性抗体、重组蛋白(包括融合蛋白)、基因治疗药物、细胞治疗药物、抗菌肽、细胞因子、蛋白类激素和酶等。因其具备药理活性高、毒副作用小、靶向性强等显著优点,在疾病治疗中得到愈来愈多的应用。近十多年来,生物制药的研发和市场更是取得了迅猛的发展与扩大,美国市场调研机构EvaluatePharma最新数据显示
[1],高居榜单的前十位全球畅销药中,单克隆抗体及融合蛋白类药物就占据了8种,其中包括2015年美国批准的首个PD-1抗体药物Keytruda。据该机构的另一份报告预测,2024年全球生物制药市场规模将达到3 830亿美元
[2],迅速发展的生物药无疑将成为最具商业前景和投资价值的科技领域,是21世纪最具希望和发展潜力的新兴高科技药物。
2 数据与方法
本研究以美国药品研究和制造商协会(PhRMA)药物分类体系
[3]作为参考,重点选取抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗四类生物治疗药物进行相关分析,并在此基础上形成对生物制药领域发展概况的整体分析,以深入了解全球生物制药及各个子领域的基础研究与产业发展情况。分析数据来源于美国化学文摘社(CAS)的文献及物质库数据。因数据年限跨度较大,为使可视化分析以最佳效果呈现,以五年为一个时间段对数据进行分组,对近30年(1988年~2017年)来的六个不同时间段内生物制药领域基础研究、专利、产品研发及其后续药物疾病应用等相关信息进行对比研究。
3 主要研究结果
3.1 各领域数据分布
全球发表生物制药领域相关基础研究论文共计373 923篇,申请专利共计137 175项,扩展家族后获得专利465 386件(同一件专利按申请号归并去重)。生物制药领域总体及抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗等四个子领域的论文与专利数量如
表1所示。从生物制药各子领域的发文情况看,疫苗领域的论文数量最多,为150 897篇,占比约为40%;融合蛋白领域的论文数量最少,为12 198篇,占比约为3%。从各子领域的专利数量情况看,抗体领域的专利数量最多,融合蛋白领域的专利数量最少,占比分别为54%和8%。
表1 生物制药及各子领域论文与专利数量Table 1 Total biologics papers and patents and distribution among individual classes |
| | 抗体 | 融合蛋白 | 基因治疗及细胞治疗 | 疫苗 | 生物制药总体 |
| 论文量 (篇) | 133 966 | 12 198 | 121 974 | 150 897 | 373 923 |
| 专利量 (项) | 73 400 | 11 337 | 37 728 | 45 271 | 137 175 |
| 专利量 (件) | 278 769 | 50 164 | 116 064 | 148 452 | 465 386 |
| 注:1)本文仅在全球专利研发年度趋势分布和专利技术流向分布中采用单件专利为计量单位,其余章节的专利分析均采用专利家族计数,计数单位为项。2)生物制药总体数据为抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗四个子领域数据之和,数据经过去重处理 |
3.2 各领域全球研发态势分析
3.1.1 全球研发年度趋势分布
(1)论文发展态势。全球生物制药领域研究论文产出总体呈稳步增长的发展态势。其中,抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗等各子领域的论文数量产出趋势与总体态势基本一致,增长趋势较为平稳。各子领域中论文数量差距较为明显,其中疫苗领域论文数量最多,其次为抗体、基因治疗及细胞治疗和融合蛋白(
表1,
图1),但各个时间段内稍有差异。以2013年~2017年期间为例,抗体领域论文数量最多,其次疫苗、基因治疗及细胞治疗和融合蛋白,各子领域的论文数量占该时间段内论文总量的比例依次为39.32%、34.72%、34.12%和3.94%。
图1 生物制药领域论文发展趋势Fig.1 Numbers of biologics papers published over time |
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(2)专利发展态势。全球生物制药领域专利产出同样呈现总体稳步增长的发展态势。其中,抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗和疫苗等各子领域的专利数量也呈现持续增长的发展态势,抗体领域的专利产出发展相对快速。在各子领域中,抗体相关的专利数量明显高于基因治疗及细胞治疗、疫苗和融合蛋白(
表1,
图2)。以2013~2017年期间为例,抗体、疫苗、基因治疗及细胞治疗和融合蛋白等各子领域的专利数量占该时间段内专利总量的比例依次为60.88%、27.94%、26.42%和12.93%。
图2 生物制药领域专利发展趋势Fig.2 Numbers of biologics patents published over time |
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3.1.2 全球研发主要国家/地区分布
(1)主要国家/地区的分布。
表2展示了生物制药领域论文主要的产出国为美国、中国(不含港澳台地区,下同)、日本、英国、德国、意大利、法国、加拿大、荷兰和韩国,该十国论文数量之和占全球论文总量的77.28%。其中,美国、中国、日本、英国和德国等五国的论文数量之和占全球论文总量的64.25%。需要提出的是,这一结果仅采用论文数量,其它因素(如期刊影响力,影响因子等)没有在分析中体现。在专利方面,专利数量排名前十位的国家依次为美国、中国、日本、德国、韩国、英国、法国、瑞士、加拿大和俄罗斯,该十国专利数量之和占全球专利总量的79.44%。其中,美国、中国、日本、德国和韩国等五国的专利数量占全球专利总量的67.06%。
表2 生物制药领域论文与专利数量排名TOP 10国家/地区分布Table 2 TOP 10 countries/regions in biologics papers and patents |
| 排序 | 论文国家/地区分布 | 专利国家/地区分布 |
| 国家/地区 | 论文量/篇 | 论文占比/% | 国家/地区 | 专利量/项 | 专利占比/% |
| 1 | 美国 | 114 997 | 30.75 | 美国 | 52 810 | 38.50 |
| 2 | 中国 | 58 547 | 15.66 | 中国 | 18 339 | 13.37 |
| 3 | 日本 | 28 240 | 7.55 | 日本 | 9 361 | 6.82 |
| 4 | 英国 | 19 345 | 5.17 | 德国 | 6 069 | 4.42 |
| 5 | 德国 | 19 113 | 5.11 | 韩国 | 5 404 | 3.94 |
| 6 | 意大利 | 12 666 | 3.39 | 英国 | 4 646 | 3.39 |
| 7 | 法国 | 12 211 | 3.27 | 法国 | 4 525 | 3.30 |
| 8 | 加拿大 | 8 941 | 2.39 | 瑞士 | 3 244 | 2.36 |
| 9 | 荷兰 | 7 706 | 2.06 | 加拿大 | 2 624 | 1.91 |
| 10 | 韩国 | 7 214 | 1.93 | 俄罗斯 | 1 946 | 1.42 |
美国是生物制药领域的科研产出大国,其论文数量和专利数量在全球中的占比均超过30%,分别为30.75%和38.50%,明显多于位居之后的中国和日本。欧盟地区整体实力不容小觑,英国、德国、意大利、法国和荷兰等国家的论文数量之和在全球论文总量中的占比达到19%,这些国家的专利数量之和在全球专利总量中的占比也超过了11%。
(2)主要国家/地区的专利申请流向。
图3展示了美国、中国、日本、德国和韩国等专利数量位居前五位的主要专利技术来源国在生物制药领域的专利申请流向分析。可见,美国、日本和德国是主要专利技术来源国。其中,美国最注重其专利技术在日本市场的布局,其次是中国和韩国市场,如美国向日本、中国和韩国分别申请了11 742件、6 355件和4 660件专利,申请量较高,相对而言,美国向德国的专利申请量较少,只有72件;日本、德国和韩国都比较重视其专利技术在美国市场的布局,分别向美国申请了3 874、3 272和1 214件专利(占该国专利总量比分别为15.7%、13.8%和12.4%)。此外,日本向中国、韩国和德国的专利申请量分别为1 122件、853件和231件;德国向日本、中国和韩国依次申请了1 650件、913件和681件专利。中国虽然专利申请总量较高,但向美国、日本和韩国仅分别申请630件、217件和104件,仅向德国申请专利1件。总体而言,美国、日本和德国比较注重海外市场的开拓,中国的专利以本国保护为主,其专利海外布局仍有待加强。
图3 主要国家/地区专利技术流向(箭头的粗细与专利布局的比例呈正相关)Fig.3 Flow of patented technology in major countries (the thickness of the arrow is positively correlated with the proportion of patent applications) |
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3.1.3 全球研发主要机构分布
(1)论文主要研究机构分布。生物制药领域基础研究以高校和科研机构为主(
表3)。其中,排行榜的前八位均为美国机构,可见美国在TOP机构数量及其排位上占有绝对优势,此外,来自中国和日本的机构各1家。前三位发文机构依次为美国加州大学、美国国立卫生研究院和美国德克萨斯大学,论文数量分别为5 366篇、4 500篇和4 343篇。相比而言,中国机构的发文量与上述机构还存在一定的差距。
表3 全球生物制药领域论文TOP 10研究机构分布Table 3 TOP 10 organizations in paper publication |
| 序号 | 论文发表机构 | 论文量/篇 | 所属国家 | 机构属性 |
| 1 | 加州大学 | University of California | 5 366 | 美国 | 高校 |
| 2 | 美国国立卫生研究院 | National Institutes of Health | 4 500 | 美国 | 科研机构 |
| 3 | 德克萨斯大学 | University of Texas System | 4 343 | 美国 | 高校 |
| 4 | 哈佛大学 | Harvard University | 2 291 | 美国 | 高校 |
| 5 | 宾夕法尼亚大学 | University of Pennsylvania | 2 103 | 美国 | 高校 |
| 6 | 约翰·霍普金斯大学 | Johns Hopkins University | 2 003 | 美国 | 高校 |
| 7 | 匹兹堡大学 | University of Pittsburgh | 1 902 | 美国 | 高校 |
| 8 | 梅奥医学中心 | Mayo Clinic | 1 744 | 美国 | 临床科研机构 |
| 9 | 大阪大学 | Osaka University | 1 603 | 日本 | 高校 |
| 10 | 军事医学科学院 | Academy of Military Medical Sciences | 1 602 | 中国 | 科研机构 |
| 注:机构排名仅采用论文数量,未整合期刊影响力、被引频次等其它因素,下同 |
(2)专利主要申请机构分布。生物制药领域的专利申请主体以企业和科研院所为主。在专利申请数量排名前10位机构中,来自于美国的机构有4家;来自瑞士的机构有2家,来自英国、法国、中国和德国的机构各有1家(
表4)。前三位申请机构依次为英国葛兰素史克公司、瑞士霍夫曼·罗氏公司和瑞士诺华公司,专利产出量分别为3 509项、2 416项和1 965项。此外,美国默沙东公司、美国辉瑞制药公司、德国拜耳公司等跨国医药巨头均榜上有名。相比而言,中国机构中仅有中国科学院进入TOP 10行列,以1 017项专利位居全球第9位。
表4 全球生物制药领域专利TOP 10申请机构分布Table 4 TOP 10 biologics patent applicants |
| 序号 | 专利申请机构 | 专利量/项 | 所属国家 | 机构属性 |
| 1 | 葛兰素史克公司 | GlaxoSmithKline | 3 509 | 英国 | 企业 |
| 2 | 罗氏公司 | F. Hoffmann-La Roche & Co. AG | 2 416 | 瑞士 | 企业 |
| 3 | 诺华公司 | Novartis AG | 1 965 | 瑞士 | 企业 |
| 4 | 加州大学 | University of California | 1 548 | 美国 | 高校 |
| 5 | 默沙东公司 | Merck and Co. Inc. | 1 395 | 美国 | 企业 |
| 6 | 美国卫生和公众服务部 | U.S. Department of Health and Human Services | 1.385 | 美国 | 科研机构 |
| 7 | 辉瑞公司 | Pfizer Inc. | 1 181 | 美国 | 企业 |
| 8 | 法国国家健康与医学研究院 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | 1 067 | 法国 | 科研机构 |
| 9 | 中国科学院 | Chinese Academy of Sciences | 1 017 | 中国 | 科研机构 |
| 10 | 拜耳公司 | Bayer AG | 1 006 | 德国 | 企业 |
3.3 生物制药领域研究主题分布及演化
生物制药领域近30年(1988年~2017年)研究主题聚类结果如
图4所示。全球开展生物制药领域相关研究在1988年~1992年期间已具相当规模,产出成果较多,研究主题以疫苗(绿色点区域)、抗体(红色点区域)、抗原(蓝色点区域)为主,围绕相关主题的研究内容包括肿瘤制剂、单克隆抗体、分子克隆、蛋白质、T细胞等;1993年~1997年期间,除上述主题及研究内容外,基因治疗等新主题产生(黄色点区域),围绕新主题的研究内容涉及cDNA序列、免疫方法、蛋白质序列、突变、基因图谱等,另一方面,肿瘤坏死因子、白细胞介素、CD4抗原、CD40抗原、CD80抗原、T细胞、B细胞等研究内容增多,主要围绕单克隆抗体展开(绿点区域);1998年~2002年期间,免疫诊断(紫点区域)、药物传递系统(红点区域)、蛋白质(红点区域)等方面研究成为热点。同时,分子诊断和药物筛选等研究热度增加(蓝点区域);2003年~2007年期间的干细胞(红色点区域)和免疫治疗(蓝点区域)方面得研究有所增加。2008年~2012年期间的炎症(黄点区域)形成了各时间段内的热点主题。此外,2008年~2012年期间γ-干扰素和肿瘤坏死因子研究(绿点区域)增多,主要围绕疫苗主题展开;与2008年~2012年期间相比,2013年~2017年期间,全球生物制药领域的研究主题变化不大,抗体、疫苗、基因治疗、肿瘤制剂、干细胞、γ-干扰素,肿瘤坏死因子等依然是全球研究热点,热度不减。
图4 全球生物制药领域论文与专利研究主题时间演化Fig.4 Evolution of research subjects in biologics papers and patents |
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可见,近三十年间,抗体和疫苗的研发始终保持强劲势态。随着生物技术的飞速发展和日趋成熟,生物制药领域的研究主题已由聚集于抗体和预防性疫苗的研发在感染及肿瘤疾病的应用逐渐过渡到当今的治疗性抗体、重组蛋白药物、肿瘤疫苗、基因治疗、细胞及干细胞治疗等多方位生物药物的研发和其在更广泛疾病中的应用。基因治疗在1993年~1997年吸引了大量研究,之后在经历了一段冷却阶段后,研究热度又逐渐恢复。免疫治疗近些年得到了更多关注。
3.4 生物制药领域的疾病分布研究
疾病分析采用CAS数据库中的疾病关系层级表数据,该表经过专家人工筛选并选取了其中的24大类疾病,如肿瘤、消化系统疾病、感染疾病等,并且每一大类疾病又进一步包含二级、三级或者更多级的子领域的疾病名称。文献数量排名前十位的疾病种类分别是肿瘤(neoplasm)、消化系统疾病(digestive system disease)、感染疾病(infection)、淋巴系统疾病(lymphatic system disease)、免疫性疾病(immune disease)、呼吸系统疾病(respiratory system disease)、炎症疾病(inflammation)、运动系统疾病(musculoskeletal disease)、血液疾病(hematopoietic disorders)、心血管疾病(cardiovascular disease)(
图5)。
图5 主要疾病分布情况(子领域间未去重)Fig.5 Distribution of diseases (no de-duplication between sub-areas) |
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具体而言,肿瘤是研究报道最多的疾病种类,其在抗体、基因治疗及细胞治疗、疫苗等子领域的数量均位居第一位,是生物制药领域的热点研究方向。消化系统疾病文献数量位居第二位,其专利和文献量比较接近。感染类疾病论文文献量多于专利量,并且主要分布在疫苗领域;淋巴系统疾病和炎症类疾病的论文数量也明显多于专利。相比而言,免疫疾病在抗体、融合蛋白、基因治疗及细胞治疗、疫苗等子领域的数量分布比较均衡。
对文献数量位居TOP 15的疾病在生物制药领域的子领域分布情况分析可知,大多数疾病在四个子领域的研究分布大致相同:这些疾病研究主要集中在抗体领域,而融合蛋白领域的相关研究最少,基因治疗及细胞治疗和疫苗依次处于中间。然而,感染类疾病(infection)与其他疾病的研究具有明显差异,疫苗是该类疾病中研究最多的子领域(
图6)。
图6 主要疾病在子领域的分布情况Fig.6 Distribution of TOP 15 diseases based on biologics class |
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3.5 生物制药领域的物质分布研究
3.5.1 生物制药领域物质总数分布情况 生物制药领域物质,既注册于CAS REGISTRYSM而且含有CAS Registry Number® (RN)的生物治疗药物,包括已经上市,正在临床试验或处于R&D早期的物质,总共有20余万种。其中,抗体物质数量最多,为164 83种,占总数的比例为79%;其次为疫苗,共有52 695种,占比为25.3%;融合蛋白的物质数量为48 651种,占比23.4%;基因治疗及细胞治疗的物质数量最少,为5 050种(2%)。
3.5.2 四个子领域的主要物质分析
表5显示了四个子领域中一些代表性的生物制药物质以及其在文献中被标引次数。在生物制药各子领域中,抗体领域的物质数量最多,并且出现频次位居前十位物质都是已商品化的抗体制剂。其中,研究最多的是Rituximab(利妥昔单抗),其文献量为12 439篇;随后依次是Bevacizumab(贝伐单抗)、Trastuzumab(曲妥单抗)、Infliximab(英夫利昔单抗)和Cetuximab(西妥昔单抗)。
表5 四个子领域物质的分布(文献量单位:篇)Table 5 Substances in four biologics classes |
| 子领域名称 | 主要物质名称 |
| 抗体 | Rituximab(12 439) | Bevacizumab(10 551) | Trastuzumab(9 412) | Infliximab(7 029) | Cetuximab(6 609) |
| 融合蛋白 | Etanercept(5 125) | Abatacept(1 086) | Aflibercept(959) | Alefacept(430) | Sipuleucel-T(312) |
| 基因治疗与细胞治疗 | Picibanil(1 022) | Sipuleucel-T(327) | Talimogene_
laherparepvec(70) | GVAx(63) | Contusugene_
ladenovec(28) |
疫苗 | 传统疫苗 | HIV vaccine(5 518) | Influenza vaccine
(5 273) | Mycobacterium bovis
BCG vaccine(4 594) | Tetanus toxoids
(3 544) | Malaria vaccine
(2 093) |
| | 新兴疫苗 | Sipuleucel-T(327) | Gardasil(202) | Engerix-B(184) | Nelipepimut-S(163) | Cervarix(154) |
融合蛋白领域位居前十位的物质也是商业化的融合蛋白制剂产品。其中,Etanercept(依那西普)文献数量最多,为5 125篇。其后分别为Abatacept(阿巴西普)、Aflibercept(阿柏西普)、Alefacept(阿法赛特)和Sipuleucel-T(前列腺癌疫苗-T)。
基因治疗及细胞治疗领域的物质数量相对较少,共5 050种。其中,文献数量最多的是Picibanil (溶血链球菌素),为1 022篇。其后依次为Sipuleucel-T(前列腺癌疫苗-T)、Talimogene laherparepvec(免疫治疗溶瘤病毒)、GVAx(GVAX肿瘤疫苗) 和Contusugene_ladenovec(Advexin作用于p53位点的基因治疗制剂)。
疫苗类物质包括预防性疫苗和治疗性疫苗。其中,传统的预防性疫苗以HIV疫苗、流感疫苗、牛型结核分枝杆菌疫苗、破伤风毒素疫苗和疟疾疫苗为主。新型疫苗中,Sipuleucel-T(前列腺癌疫苗-T)的文献数量最高,为327篇,Gardasil(加德西-子宫癌疫苗)、Engerix-B(乙型肝炎疫苗)、Nelipepimut-S(E75多肽疫苗,别名NeuVax)、Cervarix(卉妍康-子宫癌疫苗)等文献量紧随其后。
3.5.3 物质-疾病关系分析 对于疾病与物质间关系的分析,将有助于了解潜在的治疗方案和扩展相关药物在更多疾病中应用。
图7展示了生物制药领域的物质-疾病关系图,其中交叉位置展示两者在文献中共同出现的次数,颜色深浅反映两者出现频次的高低,能够从一定程度反映该研究的热度。总体而言,抗体领域疾病研究热度明显高于融合蛋白、基因治疗及细胞治疗、疫苗等子领域。其中,抗体领域物质主要集中在肿瘤疾病的相关研究,此外,淋巴系统疾病、免疫性疾病、炎症和血液疾病的研究也比较热。融合蛋白的研究分布与其他三个领域略有不同,主要集中在炎症疾病、免疫疾病等方向。基因治疗及细胞治疗领域研究热点也集中在肿瘤疾病研究领域,但整体研究数量明显较少。
图7 物质-疾病关联关系图Fig.7 Substance-disease relationships |
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4 展 望
生物制药领域的研发随着生物技术日新月异的创新与发展,庞大的市场前景和潜在的经济效益已成为制药行业和生物科技领域一大亮点。其高速发展也加速了现代生物技术与化学及临床医学等多学科的结合。
生物制药相关的生物治疗已应用于多种临床疾病,如肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、感染性疾病、内分泌疾病和心血管疾病的治疗和临床试验,成为一个重要的新兴领域。尤其是在肿瘤方面,生物治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四代肿瘤治疗方法,抗体、融合蛋白、肿瘤疫苗和基因治疗及细胞治疗,均为肿瘤治疗提供了新的治疗思路,加速并稳固了免疫治疗在癌症治疗中的应用,为癌症的治愈带来了曙光。生物制药靶点特异性高,一些药物还可为病人量身定制的生产,因此,此类药物也将促进精准医学和个体化医学的发展。
不同与小分子药物,生物制药对制造条件和过程非常敏感且要求高,其化学特征的细致了解也相对较难,其生产是一个周期长、投资大的过程。因此,如何缩短生产周期和降低成本也是生物制药领域今后所要面临的一个挑战。此外,随着越来越多的生物制药(原研药)专利到期或即将到期,全球生物类似药研发热度将不断上升。随着更多创新性生物技术的诞生和制备技术的改进,生物制药的研发将继续保持强劲的增长,促进医学更快的进步,为人类带来更大的福祉。
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表1 生物制药及各子领域论文与专利数量
图1 生物制药领域论文发展趋势
